Home

Geprogrammeerde zelfmoord in een wormpje

Cellen die niet langer nodig zijn, of cellen die een gevaar voor het organisme kunnen vormen, gaan op een bijzondere manier dood: ze plegen zelfmoord. Dit proces van celdood, dat 'apoptose' wordt genoemd, is goed waar te nemen bij het wormpje Caenorhabditis elegans. Tijdens de ontwikkeling van C. elegans pleegt altijd een vast aantal cellen zelfmoord. Deze cellen zijn gezond, maar overbodig en sterven daarom vroegtijdig. Apoptose wordt geregeld door bepaalde zelfmoordgenen en de bijbehorende eiwitten. Ook bij mensen en andere organismen komt apoptose voor, bijvoorbeeld tijdens de ontwikkeling van de vingers en tenen. In het beenmerg en de darmen van een volwassen mens sterven elk uur miljarden cellen door apoptose.

Wormpje uit de grond
Het wormpje Caenorhabditis elegans is slechts één millimeter lang en leeft in de grond. Aan het eind van de jaren '60 van de vorige eeuw begon de Zuid-Afrikaanse onderzoeker Sydney Brenner het diertje in zijn laboratorium te gebruiken, met name voor onderzoek naar de ontwikkeling van het zenuwstelsel. Hij koos deze wormpjes omdat het eenvoudige organismen zijn en ze uit weinig cellen bestaan. Onderzoekers kunnen de ontwikkeling van elke cel in de diertjes gemakkelijk door een microscoop bestuderen aangezien ze doorzichtig zijn.

Altijd dezelfden
Tijdens de ontwikkeling van een bevruchte eicel naar een volwassen wormpje gaan altijd precies 131 cellen dood. Van de oorspronkelijke 1.090 cellen blijven in een volwassen wormpje steevast exact 959 cellen over. Ter vergelijking: een volwassen mens bestaat uit ongeveer 100 biljoen cellen, een factor 100 miljard meer dan het wormpje. In het wormpje zijn het altijd dezelfde cellen die tijdens de ontwikkeling het loodje leggen. De meeste van de 131 cellen die door zelfmoord sterven zijn zenuwcellen. Daarnaast wordt ook zelfmoord gepleegd door enkele huid-, spier- en slokdarmcellen. Het zijn stuk voor stuk gezonde cellen, maar ze zijn simpelweg overbodig: het organisme heeft ze niet nodig om te kunnen functioneren. Het afsterven van cellen hoeft geen functie te hebben. Een voorbeeld hiervan is het HSN neuron, dat alleen in hermafrodieten (dat zijn wormpjes met zowel vrouwelijke als mannelijke geslachtscellen) een functie heeft. In mannetjes wordt dit neuron ook gevormd, maar sterft vervolgens af omdat het hier geen functie heeft. Verder zijn er cellen die alleen als bijproduct tijdens de ontwikkeling worden gemaakt en niet nodig zijn. Een laatste reden kan ook nog zijn dat cellen in een voorvader van C. elegans een functie hadden die ze later zijn verloren.

C. elegans

Een aantal wormpjes gezien door een microscoop. Foto: Kennislink. Gebruikt met toestemming.

Geprogrammeerde celdood
Wanneer een cel niet meer nodig is pleegt hij doorgaans zelfmoord door een proces binnenin de cel in werking te stellen. Dat zelfmoordproces wordt 'apoptose' genoemd, ook wel bekend als 'geprogrammeerde celdood'. De cel gaat zogezegd 'in apoptose'. 'Apo' betekent in het Grieks '(van)af' en 'ptosis' betekent 'vallen'.

Als een cel in apoptose gaat gebeurt dat in vier fases:

  1. Door signalen van binnenuit of buitenaf besluit de cel om te sterven.

  2. Daarna gaat de cel dood. Stofwisselingsprocessen stoppen en de cel desintegreert. Cellen die in apoptose gaan hebben vóór en tijdens het sterven zelf de regie over het afbreken van de celinhoud binnenin de cel. De celinhoud lekt tijdens het sterfproces niet weg uit de cel. De omringende cellen hebben daardoor geen last van de stervende cel.

  3. Vervolgens wordt de dode cel herkend en opgegeten door een andere cel in de buurt. Dat heet fagocytose.

  4. Ten slotte wordt de dode cel afgebroken en opgeruimd door andere cellen.

Zelfmoordeiwitten
De afgelopen dertig jaar zijn in C. elegans meer dan 25 genen ontdekt die van belang zijn bij het reguleren van apoptose. De vier belangrijkste genen hebben namen die erg op elkaar lijken. Om het overzichtelijk te houden noemen we deze even gen A, B, C en D. Gen A codeert voor eiwit A, gen B voor eiwit B, enzovoorts. Deze eiwitten functioneren in een bepaald stappenplan. Tijdens de ontwikkeling van het wormpje zorgt het proces van celdeling ervoor dat eiwit A gemaakt wordt. Vervolgens bindt eiwit A aan eiwit B. Dat zorgt ervoor dat eiwit B en C los van elkaar komen. Dan maakt eiwit C eiwit D een stukje korter waardoor eiwit D een actief enzym wordt. Het actieve eiwit D activeert op zijn beurt een aantal andere eiwitten die belangrijke structuren binnenin de cel afbreken waardoor de cel op een gecontroleerde manier sterft. Tijdens de apoptose komen bepaalde eet me-signalen op het celoppervlak te zitten, waardoor naburige cellen de stervende cel kunnen herkennen en opeten. In 2002 kregen drie wetenschappers, waaronder Sydney Brenner, de Nobelprijs voor Geneeskunde voor hun onderzoek naar apoptose in het wormpje.

Sterven is vormgeven
Apoptose is een normaal proces dat plaatsvindt in alle meercellige organismen. Geprogrammeerde celdood wordt ook ingezet om structuren vorm te geven, zoals de vingers en tenen bij zoogdieren en bepaalde delen van het hart. Ook om bepaalde lichaamsdelen kwijt te raken plegen cellen zelfmoord. Goede voorbeelden daarvan zijn het verlies van de staarten bij kikkervisjes, de verandering van een rups naar een vlinder (dat heet metamorfose) en de afbraak van melkkliercellen onder invloed van het hormoon testosteron bij mannetjes van hogere organismen zoals de muis en de mens.

Opruimen van het abnormale
Ook abnormale cellen, bijvoorbeeld met beschadigingen in het DNA, worden vaak opgeruimd dankzij apoptose. Dit gebeurt om te voorkomen dat de DNA-beschadigingen doorgegeven worden aan de dochtercellen en deze cellen ongeremd gaan delen en kanker veroorzaken. Ook witte bloedcellen die lichaamseigen moleculen als lichaamsvreemd beschouwen en aan kunnen vallen gaan tijdens de ontwikkeling in apoptose. Dit soort cellen, die een gevaar voor het organisme zouden kunnen vormen, worden preventief onschadelijk gemaakt. Tijdens de ontwikkeling van gewervelde dieren pleegt soms meer dan de helft van het aantal zenuwcellen zelfmoord. In het beenmerg en de darmen van een volwassen mens sterven elk uur miljarden cellen door apoptose.

Syndactylie

Bij mensen komt het soms voor dat de tenen niet helemaal los van elkaar komen tijdens de ontwikkeling. Dit wordt 'syndactylie' genoemd. De cellen tussen de twee tenen zijn blijkbaar niet allemaal in apoptose gegaan. Foto: Wikipedia.

Evolutie
Wanneer vergelijkbare apoptose-genen van de mens worden uitgewisseld met die van het wormpje C. elegans blijft het systeem van geprogrammeerde celdood normaal functioneren. In verschillende organismen, zoals wormen, fruitvliegen, muizen en mensen, blijkt dat de belangrijkste apoptose-genen sterk overeenkomen. Dat wijst erop dat deze genen door de evolutie heen vrijwel niet veranderd zijn, waarschijnlijk omdat ze van fundamenteel belang zijn voor het functioneren van organismen. Wanneer bij fruitvliegen of muizen een of meerdere apoptose-genen veranderd worden, sterven ze vaak al tijdens de ontwikkeling. Hun functie is dus heel belangrijk voor een normale ontwikkeling van het organisme.

Verder lezen
Cel pleegt zelfmoord
Actieve celdood
Eén worm, 929 cellen en drie onderzoekers

Verder kijken
Op de website van de Universiteit van North Carolina staat een filmpje van een voortbewegend wormpje. Je kunt de structuren in het wormpje goed bekijken aangezien hij doorzichtig is.

Discussiepunt voor in de klas
Lijkt het wormpje C. elegans wel genoeg op de mens om hem als modelorganisme te kunnen gebruiken? Zijn de mens en het wormpje niet te verschillend?

 

Tom Arends
Masterstudent Biomedical Sciences
Universiteit Leiden