Home

De mens als proefdier

Onderzoek met proefdieren levert vaak nieuwe inzichten op. Het leidt tot een beter begrip van ziekte en vaak kunnen met de verworven kennis nieuwe medicijnen of therapieŽn ontwikkeld worden. Per jaar worden vele duizenden stoffen ontwikkeld die als medicijn voor de mens in aanmerking komen. Uiteindelijk komt maar ťťn op de tienduizend van die stoffen op de markt. Voordat het medicijn op de markt komt moet het een lang traject van tests doorlopen. In eerste instantie test men medicijnen op cellen en dieren. Maar op een gegeven moment moet het medicijn ook worden getest op mensen. We moeten immers zeker weten of het medicijn werkt, hoe je het medicijn het beste kunt innemen, en of er eventuele bijwerkingen optreden. Vroeg of laat moet dus ook de mens proefdier zijn.

Richtlijnen

In de Middeleeuwen schreven enkele wetenschappers richtlijnen voor het doen van onderzoek naar geneesmiddelen bij de mens. Ze beschreven hoe het onderzoek gedaan moest worden, maar ook waarom. Eťn van die richtlijnen was: "Het experiment moet gedaan worden met het menselijk lichaam, want het uittesten van een medicijn op een paard of een leeuw hoeft niets te zeggen over het effect op de mens." Blijkbaar zag men toen al in dat het testen van medicijnen op dieren alleen niet genoeg is. Deze en de overige richtlijnen vormen nog steeds de basis voor het moderne geneesmiddelenonderzoek bij de mens.

Het eerste experiment
In 1747 deed de Britse arts James Lind een experiment met matrozen van de Britse marine die aan scheurbuik leden. Zijn hypothese was dat scheurbuik verdreven kon worden door het eten of drinken van zure dingen. Hij nam zes groepen van elk twee matrozen met scheurbuik en gaf elke groep iets zuurs waarvan Lind dacht dat het misschien zou werken. De groep die limoenen en sinaasappels kreeg knapte binnen een week helemaal op. Dit experiment staat bekend als het eerste systematisch uitgevoerde geneesmiddelenonderzoek bij mensen. Hoewel Lind vanaf dat moment de Britse marine adviseerde om matrozen standaard citrusvruchten te laten eten duurde het nog veertig jaar voordat de krijgsmacht zijn advies opvolgde.

James Lind

James Lind deed in 1747 als eerste een systematisch uitgevoerd geneesmiddelenonderzoek. Figuur: Office of Medical History. Gebruikt met toestemming.

Klinische test
Een onderzoek waar een nieuw geneesmiddel uitvoerig op patiŽnten wordt getest heet een klinische test. Aan een klinische test doen altijd alleen vrijwilligers mee. PatiŽnten moeten altijd toestemming geven voordat ze aan een klinische test meedoen. Er bestaan verschillende soorten klinische tests. Zo kan bijvoorbeeld een nieuw medicijn of behandelmethode uitgeprobeerd worden. Ook kan getest worden hoe goed een middel werkt ter voorkoming van een ziekte (denk aan vaccins) of op welke manier een ziekte het beste vastgesteld kan worden (diagnose). Verder wordt soms bekeken hoe effectief het screenen van de bevolking op bepaalde volksziektes (zoals borstkanker) is of hoe chronisch zieken het beste geholpen kunnen worden.

Fases
Voordat patiŽnten een nieuw medicijn kunnen gebruiken, moet het eerst uitvoerig getest worden. Dat begint in het laboratorium met het uitproberen van het middel op cellen en weefsels. Tegenwoordig gebruiken onderzoekers ook computers, bijvoorbeeld om te onderzoeken hoe het medicijn er driedimensionaal uitziet. Als dat allemaal goed gaat wordt het getest op kleine dieren zoals muizen, ratten, cavias en konijnen en daarna soms ook op grotere dieren zoals varkens, honden en apen. Geneesmiddelen moeten volgens de wet eerst op dieren getest zijn voordat ze door mensen gebruikt mogen worden. In deze fase valt 80 procent van de potentiŽle medicijnen af, omdat bijvoorbeeld blijkt dat ze niet werken, te ernstige bijwerkingen hebben of te giftig zijn. De medicijnen die over blijven kunnen dan bij mensen uitgeprobeerd worden. Het testen van een nieuw medicijn op mensen gebeurt in vier fases.

  1. Het begint met de vraag: is het medicijn veilig voor mensen? Om daar achter te komen wordt het medicijn in de eerste fase getest op kleine groepen van 20 tot 80 gezonde vrijwilligers. Er wordt gekeken naar de bijwerkingen, wat de maximaal toelaatbare dosis is en hoe snel het medicijn in het lichaam wordt opgenomen en weer uitgescheiden.

  2. Daarna is het de vraag of het medicijn ook echt werkt. Daarom wordt in de tweede fase het medicijn voor het eerst getest op patiŽnten die aan de ziekte lijden waar het medicijn voor bedoeld is. In deze fase wordt bij 100 tot 300 patiŽnten gekeken hoe effectief het middel is. Ook wordt bepaald bij welke dosis het medicijn zowel veilig als effectief is. Dit is de optimale dosis.

  3. Om vast te stellen of het medicijn goed genoeg is wordt de optimale dosis in de derde fase toegediend aan grotere aantallen -†1.000 tot 3.000 -†patiŽnten. Dat wordt gedaan door het middel te vergelijken met een al bestaand medicijn of een placebo (een nepmedicijn). Na deze fase wordt het nieuwe medicijn geregistreerd en op de markt gebracht.

  4. Daarna wordt in de vierde en laatste fase in grote groepen van vele duizenden patiŽnten bijgehouden wat de effecten zijn na langdurig gebruik en hoe het medicijn reageert op andere middelen.

Alles bij elkaar duurt het ontwikkelen van een nieuw medicijn gemiddeld 8 tot 12 jaar. Gemiddeld kost die ontwikkeling van begin tot eind ongeveer 700 miljoen euro per medicijn.

Geneesmiddelenonderzoek

In het geneesmiddelenonderzoek worden nieuwe medicijnen altijd op gezonde vrijwilligers getest. In Nederland gebeurt dat onder andere bij het Centre for Human Drug Research in Leiden en PRA International in Zuidlaren. Foto: PRA International. Gebruikt met toestemming.

Vergelijken
Meestal wordt tijdens een klinische test een nieuw medicijn vergeleken met een bestaand middel of een placebo (iets dat op het medicijn lijkt maar niet werkzaam is). Zo wordt gekeken of het middel net zo goed of zelfs beter werkt dan het bestaande medicijn. Het komt ook voor dat tijdens of na de klinische test blijkt dat het nieuwe medicijn minder goed werkt dan het bestaande middel. Vaak worden patiŽnten op basis van toeval in een behandelgroep ingedeeld. Dat heet randomisatie. Dit wordt gedaan om de groepen zoveel mogelijk gelijk te houden voor wat betreft de gezondheid van de patiŽnten. De resultaten van het onderzoek zijn onbetrouwbaar als bijvoorbeeld in de ene groep alleen hele zieke patiŽnten zitten en in de andere groep patiŽnten waar het al wat beter mee gaat. Vaak is het nodig dat zowel de artsen als de patiŽnten niet weten wie welk middel krijgt toegediend. In zulke gevallen weet alleen de apotheker het. Zo'n onderzoek wordt dubbelblind genoemd. Dit wordt gedaan om te zorgen dat patiŽnten zo eerlijk mogelijk vertellen hoe ze zich voelen. Vervolgens schrijft de arts dat ook zo eerlijk mogelijk op want ook hij weet niet welk medicijn de patiŽnt krijgt en is daarom niet bevooroordeeld. Ook is de kans dat de arts de patiŽnt beÔnvloedt kleiner als het onderzoek dubbelblind wordt uitgevoerd.

Soms gaat het mis
Het testen van nieuwe medicijnen op mensen gaat niet altijd goed. In juni 2001 stierf een 24-jarige vrijwilligster in Baltimore (VS) aan ademhalingsproblemen nadat ze een astmamedicijn uitprobeerde. Een half jaar later werd in Ierland een onderzoek naar een nieuw medicijn tegen Alzheimer stopgezet nadat 15 patiŽnten die het middel hadden gekregen een hersenontsteking opliepen. In maart 2006 belandden zes gezonde vrijwilligers in Engeland op de intensive care-afdeling nadat ze een nieuw medicijn tegen leukemie (bloedkanker) en reuma (gewrichtsaandoening) aan het testen waren. Ze kregen onverwacht last van hevige afweerreacties en hebben nu een verhoogde kans om kanker te krijgen. Het medicijn was van tevoren uitgeprobeerd op apen en knaagdieren en die hadden nergens last van. In januari 2008 maakte het Universitair Medisch Centrum Utrecht bekend dat tussen 2004 en 2007 bij een proef met patiŽnten met ernstige acute alvleesklierontsteking een experimentele behandeling de kans op overlijden ongeveer verdubbelde. De patiŽnten kregen probiotica (zogenoemde goede bacteriŽn) toegediend. Uit eerdere kleine onderzoeken, gedaan in het buitenland, bleek juist dat het beter is om probiotica te geven aan patiŽnten met deze zeldzame, ernstige aandoening. Sommige van de overleden patiŽnten hadden waarschijnlijk nog geleefd als ze geen probiotica hadden gekregen. Dit soort onverwachte effecten komen gelukkig zelden voor, maar laten wel zien dat het testen van nieuwe medicijnen op mensen nooit zonder risico is en dat het nodig is om ze goed te testen. Zo worden er niet meer mensen blootgesteld aan onwerkzame of gevaarlijke geneesmiddelen dan strikt noodzakelijk is. We kunnen veel leren van dierproeven, maar toch moeten medicijnen uiteindelijk altijd eerst op mensen getest worden voordat ze op de markt kunnen en mogen komen.

Verder lezen
Medicijn op maat
"Tijdperk 'Farmacogenomics' aangebroken"
Geneesmiddelen bestrijden kanker met minder bijwerkingen
Het overwinnen van ziektes met een medisch paard van Troje
Centre for Human Drug Research
PRA International
De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek

Discussiepunt voor in de klas
Het gebruik van proefdieren heeft helemaal geen zin. Nieuwe medicijnen moeten toch eerst worden uitgeprobeerd op mensen voordat ze op de markt komen. Kunnen we daarom niet beter al het onderzoek in mensen doen?

Tom Arends
Masterstudent Biomedical Sciences
Universiteit Leiden