Home

De muis: proefdier bij uitstek

Muizen lijken in genetisch opzicht meer op de mens dan je op grond van het uiterlijk zou denken. In de vorige eeuw heeft de huismuis (Mus musculus) zich dan ook ontwikkeld tot hét proefdier in het biomedisch onderzoek. In 2006 werd bijna de helft van het totaal aantal dierproeven in Nederland gedaan met muizen. Al bijna 100 jaar gebruiken onderzoekers genetisch zuivere muizen als model voor de mens. Dat worden stammen genoemd.


Erfelijkheid en de muis
In 1866 ontrafelde Gregor Mendel, zonder het zelf helemaal te begrijpen, de basisprincipes van de erfelijkheid dankzij vele duizenden experimenten met erwten. Met zijn experimenten toonde hij aan dat de nakomelingen van de erwtenplant altijd in een bepaalde verhouding geel en groen zijn. Hij begreep de precieze werking van erfelijke informatieoverdracht nog niet omdat genen nog onbekend waren. Maar hij wist wel dat er zich binnenin de plant iets moest afspelen, omdat er bij zijn kruisingsexperimenten in het uiterlijk (het fenotype) duidelijk dingen veranderden. Zijn resultaten bleven jaren onopgemerkt tot aan het begin van de vorige eeuw zijn werk werd herontdekt. Clarence Cook Little studeerde in diezelfde tijd biologie in de VS en was student bij professor William E. Castle. Castle wilde experimenten met dieren doen om de principes van erfelijkheid te kunnen begrijpen. Voor die experimenten gebruikte hij muizen die gefokt werden op een speciale muizenboerderij. Muizen zijn zeer geschikt voor erfelijkheidsonderzoek. Ze zijn klein, vrij tam, makkelijk te verzorgen, ze eten weinig en zijn daarom goedkoop om te houden. Bovendien planten ze zich vrij snel voort: tien weken na de geboorte zijn ze geslachtsrijp en 19 dagen na de bevruchting staat de volgende generatie muizen alweer klaar.

De eerste muizenstam
In 1907 nam Little het muizenwerk van Castle over. Little was ervan overtuigd dat je genetisch zuivere muizenstammen nodig hebt om onderzoek naar erfelijkheid te doen. Daarvoor maakte hij inteeltstammen. Hij liet broertjes en zusjes, die dezelfde vachtkleur hadden, in opeenvolgende generaties steeds met elkaar paren. In 1911 had Little op deze manier zijn eerste genetisch zuivere muizenstam ontwikkeld. Dat betekent dat er vrijwel geen genetische verschillen zijn tussen die muizen: hun DNA ziet er bijna hetzelfde uit. Ook zijn bij deze muizen beide kopieën van elk gen gelijk. Dat heet homozygoot. Al snel bleek dat muizen van de inteeltstammen vaak spontaan kanker ontwikkelen. Later onderzoek van Little toonde aan dat dat kwam doordat de inteeltmuizen altijd twee dezelfde kopieën hebben van elk gen, iets dat in de natuur vrijwel nooit voorkomt. Vanaf dat moment gebruiken onderzoekers de muis onder andere als model om kanker beter te begrijpen. Met sponsorgeld van de auto-industrie richtte Little in 1929 The Jackson Laboratory op met als doel het fokken van verschillende muizenstammen. Vier jaar later begon dit non-profit bedrijf muizen te verkopen aan andere laboratoria. In 2007 verscheepte het maar liefst 2,4 miljoen muizen naar 16.000 onderzoekers in 53 landen.

Muis

In 1911 ontwikkelde Clarence Cook Little de eerste genetisch zuivere muizenstam. In 1929 werd deze stam doorgefokt in The Jackson Laboratory tot verschillende 'substammen' die vandaag de dag nog steeds worden gebruikt voor onderzoek. Deze muis behoort tot zo'n substam. Foto: The Jackson Laboratory. Gebruikt met toestemming.

Zuiver
Net als alle andere stoffen, instrumenten en apparaten in het laboratorium, heeft een onderzoeker het liefst dat ook de proefdieren zuiver zijn. Als je in een experiment muizen met verschillende genetische achtergronden gebruikt is het vrijwel onmogelijk conclusies te trekken. Je weet immers niet of verschillende resultaten het gevolg zijn van verschillende behandelingen of van verschillen in genetische achtergrond. Als je het experiment herhaalt kan het gebeuren dat je totaal andere resultaten krijgt. De inteeltstammen bieden hierin uitkomst. Elke inteeltstam heeft zijn eigen genetische achtergrond en muizen van een inteeltstam van dezelfde of opeenvolgende generaties zijn genetisch vrijwel identiek. Hierdoor kan je muizen van dezelfde inteeltstam keer op keer voor je experimenten gebruiken. Als je het experiment nog een keer uitvoert kan je de resultaten gewoon vergelijken met die van de vorige keer.

Muizenstammen

Enkele voorbeelden van verschillende muizenstammen. Door de jaren heen heeft The Jackson Laboratory veel verschillende muizenstammen gefokt, iedere stam met zijn eigen specifieke eigenschappen. Ze verschillen niet alleen in vachtkleur, maar ook bijvoorbeeld in gedrag en de kans op het krijgen van bepaalde vormen van kanker. Fotos: samenstelling van The Jackson Laboratory. Gebruikt met toestemming.

Muizen lijken op ons
Behalve dankzij de eerder genoemde voordelen zijn muizen zo populair onder onderzoekers omdat het, net als mensen, zoogdieren zijn en ze in genetisch opzicht sterk overeenkomen met de mens. Dat bleek wel toen onderzoekers in 2002 het erfelijk materiaal van een inteeltstam uitvoerig onderzochten en vergeleken met dat van de mens. Van ongeveer 99,5 procent van alle muizengenen bestaan in de mens vergelijkbare genen. Veel genen van de muis liggen niet op dezelfde chromosomen (grote moleculen die uit DNA en eiwitten bestaan) als bij de mens. Toch ligt, verspreid over de chromosomen, ongeveer 90 procent van de genen van de muis in vrijwel dezelfde volgorde als bij de mens. Zon vijf procent van de volgorde van de nucleotides (A, C, G en T) in het DNA van de muis is zelfs gelijk aan het DNA van de mens. De biologische processen die in het lichaam van de muis plaatsvinden lijken, misschien niet geheel onverwacht, ook behoorlijk op die van de mens. Verder is het voor onderzoekers relatief eenvoudig om het erfelijk materiaal van de muis te veranderen en te bestuderen. Zo kunnen we sinds de jaren 80 van de vorige eeuw gericht een gen in een muis uitschakelen en zo de functie van dat gen onderzoeken. Dit worden knock-out muizen genoemd. Het was mogelijk dit soort muizen te maken doordat het in 1981 was gelukt om stamcellen uit muizenembryos te kweken. In 2007 kregen de pioniers van de knock-out techniek de Nobelprijs voor Geneeskunde.

Oormuis
Misschien wel het bekendste voorbeeld van de muis als proefdier is de oormuis uit 1997 van chirurg en onderzoeker Charles Vacanti. In 1999 zette de actiegroep Turning Point Project een paginagrote advertentie in The New York Times met een foto van de oormuis. Daaronder stond de tekst: "Dit is een foto van een genetisch gemanipuleerde muis met een menselijk oor op zijn rug." Veel mensen dachten hierdoor dat de onderzoekers een menselijk gen voor een oor in het erfelijk materiaal van de muis hadden gestopt, waardoor het oor vanzelf op de muis was gegroeid. Maar in werkelijkheid was de muis niet genetisch gemanipuleerd en zaten er geen menselijke cellen in het oor. Waarom deed Vacanti überhaupt dit opmerkelijke experiment? Het is heel moeilijk voor een chirurg om een beschadigd menselijk oor te repareren. Een extra oor zou dus goed van pas komen. Vacanti wilde proberen zo'n extra oor op een muis te laten groeien voor patiënten met een beschadigd oor.

In het laboratorium maakte Vacanti een biologisch-afbreekbare mal in de vorm van een menselijk oor. Over die mal liet hij kraakbeencellen van een koe groeien. Om te zien of het oor in een levend dier zou blijven leven bracht hij de mal met de koeiencellen onderhuids in bij naakte muizen. Dat soort muizen hebben een verandering in hun DNA waardoor ze geen thymus ontwikkelen. Dat is een orgaan achter het borstbeen dat onder meer zorgt voor rijping van bepaalde cellen van het afweersysteem. Naakte muizen hebben dus een sterk verminderde afweer. De verandering in hun DNA die ervoor zorgt dat ze geen thymus hebben is in de jaren 60 van de vorige eeuw ontdekt en niet door mensen veroorzaakt. Het feit dat de naakte muis vrijwel geen afweersysteem heeft was voor dit experiment cruciaal. Een mens of dier met een normaal afweersysteem zou het oor zonder meer hebben afgestoten. Het extra oor op de oormuis is om die reden dan ook nooit voor een mens gebruikt.

Verder lezen
Een mens is een muis?
Knock-out muizen
De muis als surrogaatpatiënt
Kanker in de muis
Revolutie in muizengenetica
Nobelprijs Geneeskunde 2007
Een muis is geen mens
Manische muizen!
Gen maakt muizen dik

Discussiepunt voor in de klas
De muis lijkt veel op de mens en is onder onderzoekers het meest populaire proefdier. We kunnen genen in muizen uitschakelen en ze zo gebruiken om inzicht te krijgen in de werking van die genen. Hoe ver mogen we daarin gaan? Mogen we zomaar elk gen uitschakelen? Blijft de muis dan nog wel muis?

 

Tom Arends
Masterstudent Biomedical Sciences
Universiteit Leiden