Home

Transplantatie, auto-immuunziekten en de overleving van de mens

Ons afweersysteem is in staat te zien dat nieuwe organismen als virussen en bacteriŽn ons lichaam binnendringen. Deze virussen en bacteriŽn kunnen zich in onze cellen verschuilen. Toch kan het afweersysteem ze zien. Hiertoe wordt een eiwit gebruikt dat ook betrokken is bij transplantatie-afstoting en auto-immuunziekten. Hieruit blijkt dat afweer tegen infectieziekten, auto-immuunziekten en transplantatie-afstoting drie kanten van dezelfde medaille zijn.

In de vierde eeuw na Christus had een rijke koopman koudvuur aan zijn been. Koudvuur ontstaat na een infectie en is een soort verrotting van weefsel. Dit was tot voor kort een dodelijke aandoening die alleen te behandelen was door amputatie van het been. Twee artsen werden geroepen, Cosmas en Damiaan, die vervolgens de eerst gedocumenteerde transplantatie uitvoerden. Het been van de rijke koopman werd vervangen door dat van een slaaf (vaak een zwarte slaaf op schilderijen, maar dat was waarschijnlijk voor het effect) (zie afbeelding 1).† Dit lukte, althans de koopman werd beter - over de slaaf is niets bekend - en het is niet verwonderlijk dat Cosmas en Damiaan nu heiligen zijn, zelfs de beschermheiligen van de transplantie.

Afb. 1. Koopman na beentransplantatie door de artsen Cosmas en Damiaan.
Afb. 1. Koopman na beentransplantatie door de
artsen Cosmas en Damiaan.

Transplantatie van organen of andere lichaamsdelen gaat dus niet zomaar. Dit is vreemd. Waarom zou er in de evolutie een systeem ontstaan zijn dat uitwisseling van weefsels tegenwerkt of afstoot? Transplantaties werken wel goed tussen eeneiige tweelingen. Blijkbaar zijn er grote verschillen tussen organen van niet nauw verwante mensen (of dieren). Transplantaties zijn normaliter alleen goed mogelijk als de ontvanger van het orgaan de rest van zijn/haar leven pillen slikt die het afweersysteem onderdrukken. Als die even niet geslikt worden, dan wordt het orgaan afgestoten.

Zien door het afweer systeem

Dit houdt in dat ons afweersysteem ziet dat een orgaan van een ander iemand is, dat het lichaamsvreemd is. Hoe is dit mogelijk?†Eigenlijk moet de vraag iets anders gesteld worden. Gedurende ons leven worden we steeds geÔnfecteerd door allerlei bacteriŽn en virussen. Het lichaam (of beter: ons afweersysteem) staat steeds klaar om dit soort infecties te herkennen en dan te doden.† Maar, hoe weet ons afweersysteem wat voor soort infectie ons lichaam gaat binnendringen? Het kan immers niet in de toekomst kijken. Hoe kan het afweersysteem dan wel kijken?
In principe kunnen cellen en moleculen niet kijken. Molekulen kunnen wel herkennen. Natuurlijk herkennen ze geen bakstenen of fietsen, maar andere moleculaire structuren. Eiwitten, bijvoorbeeld, worden uit aminozuren gemaakt. De volgorde van de aminozuren bepaalt hoe een eiwit eruit ziet en hoe het werkt. Herkennen houdt in dat een molecuul precies past op een ander molecuul. Ze plakken dan - tot op zekere hoogte - aan elkaar en dit kan je ook herkenning noemen. Immuunmoleculen doen dit door een† perfecte plak met een doeleiwit (bijv. een virus) te maken.
Nu zijn er twee systemen in onze afweer die zo'n perfecte plak kunnen maken. In het eerste geval kunnen antistoffen zich aan bacteriŽn en virussen binden (de perfecte plak) en de binnendringer zo inactiveren. Antistoffen worden door een bepaald type witte bloedcellen, de B-cellen, gemaakt en uitgescheiden in het bloed. Door vaccinatie† tegen bijvoorbeeld rode hond of meningitis worden alvast antistoffen in je lichaam aangemaakt zodat je ze al hebt klaarliggen als je echt geÔnfecteerd wordt. Dit voorkomt dat de infectie zich over het lichaam verspreidt. Het tweede systeem dat voor een perfecte plak kan zorgen zijn de killercellen (een andere witte-bloedcellenpopulatie). Killercellen doden de cellen die al geÔnfecteerd zijn met een virus (waar een virus de cel is binnengedrongen). Immers als het virus† erg snel is en de antistoffen kan ontwijken, dan kan het in†de cel komen. Hier kan het niet meer door antistoffen herkend worden omdat die alleen maar aan de buitenkant van de cel zijn en kunnen werken. Eenmaal in de cel kan het virus zich rustig vermenigvuldigen en van hieruit uiteindelijk alle cellen infecteren en de patiŽnt doden.

Om dit te voorkomen is er een ander systeem ontstaan. Deze laat aan de buitenkant van de cel een soort vingerafdruk van de eiwitten die in de cel gemaakt zijn aan killercellen zien. Niet de hele eiwitten worden aan de buitenkant getoond, maar kleine fragmentjes van die eiwitten. Die fragmentjes zitten vast aan de buitenkant van de cel, aan de zogenaamde MHC-klasse I eiwitten. Als killercellen die eiwitfragmentjes zien beslissen ze† vervolgens of het fragmentje van een virus is (dan cel doden) of niet (dan cel met rust laten) (zie afbeelding 2).

Afb. 2. Schematisch overzicht van de wijze waarop MHC-klasse I eiwitten een fragment van een ander eiwit binden. Eiwitten worden eerst tot fragmenten afgebroken (door een zgn. proteasoom). Daarna worden ze door een pomp (TAP) in het endoplasmatisch reticulum in de cel gepompt waar de MHC-klasse I eiwitten wachten om deze fragmenten naar buiten te brengen. Daar worden ze (haast letterlijk) aan het immuunsysteem gepresenteerd. Dit systeem heet daarom ook wel 'antigen-presentatie'.
Afb. 2. Schematisch overzicht van de wijze waarop MHC-klasse I eiwitten een fragment van een ander eiwit binden. Eiwitten worden eerst tot fragmenten afgebroken (door een zgn. proteasoom). Daarna worden ze door een pomp (TAP) in het endoplasmatisch reticulum in de cel gepompt waar de MHC-klasse I eiwitten wachten om deze fragmenten naar buiten te brengen. Daar worden ze (haast letterlijk) aan het immuunsysteem gepresenteerd. Dit systeem heet daarom ook wel 'antigen-presentatie'.

Worstebroodjes en transplantaties

MHC-klasse I eiwitten zijn zo gemaakt dat het eiwitfragment als een soort worst in een broodje verpakt is. In afbeelding 3 zie je een MHC-klasse I eiwit en een eiwitfragment dat eraan vast zit. Het geheel ziet eruit als een worst in een broodje. Het eiwitfragment is meestal zo'n 9 amino zuren lang en van die 9 aminozuren worden er meestal 2 gebruikt om aan het MHC-klasse I eiwit vastgemaakt te worden. Deze aminozuren heten ankerresiduen omdat ze voor de verankering (het hele fragment) in het MHC-klasse I eiwit zorgen.
Dit houdt in dat aan een MHC-klasse I eiwit niet alle virusfragmenten kunnen binden maar alleen die fragmenten die de juiste ankerresiduen (aminozuren) hebben. Nu is een virus ook niet gek. Het zal (onder evolutionaire druk, zoals dat heet) die ankerresiduen in zijn† eigen eiwitten veranderen zodat de fragmenten niet† meer in het MHC-klasse I eiwit terecht kunnen komen. Hierdoor kunnen de viruseiwitten niet meer aan de buitenkant van de cel getoond worden. Het afweersysteem weet dan niet meer dat de cel geÔnfecteerd is en het virus kan zich rustig vermeerderen in de cel en de patiŽnt uiteindelijk doden.

Afb. 3. Een MHC-klasse 1 eiwit met eiwitfragment. Het lijkt op een broodje worst, alleen is dit 10 miljoen keer zo klein.
Afb. 3. Een MHC-klasse 1 eiwit met eiwitfragment.
Het lijkt op een broodje worst, alleen is dit 10 miljoen keer zo klein.

Als nu iedereen hetzelfde MHC-klasse I eiwit zou hebben, zou de hele mensheid (of aapheid, of varkenheid, of...; dit systeem werkt bij alle gewervelde dieren) uitgeroeid worden. Dit gebeurt niet - we bestaan - en dat komt omdat wij allemaal verschillende MHC-klasse I eiwitten maken die allemaal verschillende fragmenten van hetzelfde virus aan zijn of haar afweersysteem laten zien. Met andere woorden: als een virus zich verandert zodanig dat mijn afweersysteem het niet meer kan zien, dan ga ik dood. U, lezer, niet want uw MHC-klasse I eiwitten nemen andere fragmentjes van het virus en het virus moet weer opnieuw beginnen met zich te veranderen.
Dat deze MHC-klasse I moleculen in de populatie verschillen heet polymorfisme. Polymorfisme van deze MHC-klasse I moleculen is de oorzaak† van afstotingsreacties bij transplantaties. In feite ziet het afweersysteem van een patiŽnt allemaal vreemde MHC-klasse I moleculen op een getransplanteerd orgaan en denkt dat dit orgaan geheel geÔnfecteerd is met een virus. Althans, het reageert als zodanig en het resultaat is een massale aanval van het afweersysteem en afstoting van het getransplanteerde orgaan. Tenzij pillen geslikt worden die het afweersysteem van de patiŽnt onderdrukken (zoals cyclosporine). Een ongunstig bijeffect hiervan is dat transplantatiepatiŽnten† veel gevoeliger zijn voor infectieziekten.

Auto-immuunziekten

Wat heeft dit alles met auto-immuunziekten te maken? Van belang hierbij is de manier waarop killercellen gemaakt worden.†In het rode beenmerg worden ze zo gemaakt dat ze in principe alle eiwitfragmenten† herkennen. In de thymus worden vervolgens alle killercellen gedood die tegen jezelf gericht zijn (dit systeem heet negatieve selectie). Hierbij wordt zo'n 90% van de killercellen gedood. Wat je overhoudt zijn dan killercellen die tegen alles - jezelf = vreemde indringers (zoals virussen) gericht zijn. Zo heb je in principe altijd wel killercellen die een virus† zouden moeten herkennen.
Maar het is duidelijk dat als dit systeem niet perfect werkt, je killercellen zou kunnen krijgen die tegen eigen weefsels gericht zijn. Dit gebeurt ook en kan dan leiden tot auto-immuunziekten als reuma, suikerziekte of multiple sclerose. De huidige therapie behelst dan ook vaak onderdrukking van de ontstekingsreactie of het afweersysteem. In het eerste geval gebruikt men ontstekingsremmers die vertragend, maar niet genezend werken. Als afweeronderdrukkende therapie zijn recentelijk antistoffen tegen een ontstekingseiwit (anti-TNF) met redelijk succes ingezet tegen reuma.

Transplantatie afstoting en auto-immuniteit zijn dus twee consequenties van onze strijd tegen virussen en andere infecties. Het afweersysteem moet geleerd worden klaar te staan voor nog nooit geziene virussen. Dit gebeurt door afgericht te worden op alles minus jezelf, wat wel eens fout gaat. Auto-immuun ziekten zijn dan het gevolg. Ondertussen probeert het virus van ons te winnen door zich te veranderen en wij proberen van het virus te winnen door ons afweersysteem te verbeteren. Dit heeft geleid tot polymorfisme; tot verschillende MHC-klasse I molekulen bij verschillende mensen. De evolutie heeft natuurlijk nooit op de mogelijkheid van orgaantransplantaties en dus tegen MHC-polymorfisme geselecteerd. Immers, MHC-polymorfisme is waarschijnlijk zo'n 400 miljoen jaar oud terwijl transplantaties nu minder dan 50 jaar succesvol uitgevoerd worden. Met als grote uitzondering de transplantatie door Cosmas en Damiaan, zo'n 1600 jaar geleden....

Auteur: prof. dr. Jacques Neefjes (hoofd afdeling Tumor Biology van het Nederlands Kanker Instituut)

Relevante link†op het†internet

http://surf.to/proefschrift